近日，免费45分钟两个人视频免费45分钟两个人视频刘润辉教授课题组在双靶点抗耐药真菌研究领域取得突破性进展。耐药真菌严重威胁人类生命健康，传统的单靶点抗真菌药物难以应对耐药真菌的迅速发展。双靶点药物有望通过作用于微生物的多个途径显著降低真菌耐药发生，在药物研究中具有很大前景。因此，设计和发现双靶点抗耐药真菌新分子对耐药真菌感染治疗和应对真菌耐药性挑战具有重要意义。刘润辉教授等研究人员首次成功设计并发现了具有高活性和高选择性的双靶点高效抗耐药真菌新分子，解析了新分子通过真菌细胞膜和DNA双靶点抗耐药真菌机制，提出了双靶点抗耐药真菌活性分子的设计策略，为抗耐药真菌药物研究和应对抗真菌耐药性挑战提供了新思路。研究成果以“A dual-targeting antifungal is effective against multi-drug resistant human fungal pathogens”为题发表在Nature Microbiology上(DOI:10.1038/s41564-024-01662-5)。这也是免费45分钟两个人视频首次在微生物领域顶刊Nature Microbiology发表研究成果。

临床抗真菌药物数量有限且往往伴随着严重的毒副作用，导致真菌感染对人类健康构成重大威胁，真菌耐药性的迅速出现和传播加剧了这一现状。双靶点药物有望通过作用于微生物的多个途径显著降低真菌耐药发生，在药物研究中具有很大前景。尽管临床中通过两种药物联用的替代方案实现双靶点抗耐药真菌，但两种药物在体内的分布和药代动力学各不相同，使得治疗效果受到限制。真菌和哺乳动物细胞同作为真核细胞结构高度相似，导致抗真菌靶点有限，即使发现单一靶点的选择性抗真菌分子也极其困难。因此，双靶点药物在抗真菌研究领域一直未取得突破。刘润辉教授课题组在前期研究中，提出了以优异生物安全性的聚噁唑啉（多肽主链上酰胺键转移至侧链）模拟天然多肽，创新性地实现了基于聚噁唑啉骨架的功能性多肽模拟，发现了体内外高效抗耐药细菌和耐药真菌的聚噁唑啉活性分子（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 6412，VIP论文，ESI高被引；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200778，VIP论文；J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 25753，JACS Spotlight）。本研究中进一步提出通过正电荷和两亲性的聚噁唑啉模拟宿主防御肽同时引入DNA结合基团作为疏水性结构的设计策略，通过调控正电荷和DNA结合基团的比例成功获得了高活性、高选择性双靶点抗耐药真菌新分子。双靶点活性分子对多种临床常见耐药真菌（包括念珠菌属、新生隐球菌、格特隐球菌和烟曲霉菌）具有高活性和高选择性，在角膜炎、擦伤、系统感染等多个小鼠感染模型中展示优异治疗耐药真菌感染效果，为抗耐药真菌药物研究和应对抗真菌耐药性挑战提供了新思路。

免费45分钟两个人视频副研究员周敏、博士研究生刘龙强是论文的第一作者，刘润辉教授为通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金委杰出青年科学基金、科技部重点研发项目等基金的资助。

论文链接: https://www.nature.com/articles/s41564-024-01662-5